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La guerra comenzó con la muerte de Francisco II Sforza, duque de Milán. Cuando el hijo de Carlos I de España, el futuro Felipe II, heredó el ducado, Francia se opuso a este traspaso, reivindicando el ducado para su hijo el duque de Orleans, que debía contraer matrimonio con la viuda de Francisco Sforza.
En febrero de 1536, un ejército francés se dirigió al Milanesado, el duque de Saboya, cuñado de Carlos V, se negó a permitir el paso del ejército francés, estos atacaron e invadieron Saboya, y Piamonte, ocupando Turín y agudizando el peligro sobre Milán, pero no logrando hacerse con Milán.
En 1536 Carlos V regresó triunfante de Túnez y lleno de planes para la unificación de la cristiandad y se entrevistó con el Papa en presencia de embajadores franceses, declarando que si Francisco I no aceptaba sus condiciones de paz le declararía la guerra. La única alternativa que ofrecía era un duelo personal entre él y Francisco I, si ganaba él el premio sería Borgoña y si salía victorioso Francisco ganaría Milán.
Permitiendo Carlos V negociar a sus ministros para hacer tiempo y empujado por sus capitanes Andrea Doria y Antonio de Leyva decidieron emprender hostilidades. Pensaba en un ataque por tierra y mar contra Francia, lo que significaba un traslado total de tropas. La invasión septentrional desde los Países Bajos se tuvo que abandonar por escaseces económicas, pero Carlos durante el verano de 1536 se internó por la Provenza y Picardía, llevando a cabo un rápido avance en Aix-en-Provence. Sin embargo, prefirió detenerse antes que atacar Aviñón, territorio fuertemente fortificado. A partir de ahí la guerra se estancó.
El papa Pablo III mantuvo una estricta neutralidad en las disputas entre Francisco I y Carlos V, a pesar de que Carlos le insistió a que apoyase el Imperio sometiendo a Francisco a la reprobación de la Iglesia. El pontífice les indujo a sostener una conferencia en Niza concluyendo, en la fecha, en una tregua de diez años, conocida como tregua de Niza el 18 de junio de 1538. Con el compromiso de unir a los príncipes cristianos en una cruzada contra los turcos y de impedir el avance del luteranismo.
Un hecho significativo es que durante la firma del tratado los monarcas Francisco I y Carlos I rechazaron estar sentados en la misma habitación, muestra del odio mutuo que tenían. Así, las negociaciones se llevaron a cabo a través del Papa Pablo III, que iba de una habitación a otra mediando entre ambas partes.
Como muestra de buena voluntad, una nieta de Pablo III se casaría con un príncipe francés, y el Emperador entregará a su hija, Margarita de Austria en matrimonio, a Octavio Farnesio. Esta tregua solamente se mantendría tres años.